特瑞普利单抗注射液的优势：
特瑞普利单抗注射液是一种生物制品类的创新药品，适用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。
临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212740 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 特瑞普利单抗注射液 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期肿瘤 |
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| 试验专业题目 | 一项评价重组人源化抗PCSK9单克隆抗体（JS002）注射液联合特瑞普利单抗在晚期肿瘤患者中安全性、耐受性、 药代动力学和初步疗效的I期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | JS002联合JS001治疗晚期肿瘤 |
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| 试验方案编号 | JS001-046-I | 方案最新版本号 | 2.0 |
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| 版本日期: | 2021-11-01 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的： 观察和评价JS002注射液联合特瑞普利单抗在经标准治疗失败的晚期肿瘤患者的安全性和耐受性； 次要目的： 评价JS002注射液联合特瑞普利单抗在经标准治疗失败的晚期肿瘤患者的有效性； 评价JS002注射液联合特瑞普利单抗在经标准治疗失败的晚期肿瘤患者的药代动力学； 评价JS002注射液联合特瑞普利单抗在经标准治疗失败的晚期肿瘤患者的免疫原性；
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 自愿签署书面知情同意书 | | 2 | 在签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁，男女均可（Part B阶段≥18岁） | | 3 | 预期生存期 ≥ 3个月 | | 4 | 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1 | | 5 | 经标准治疗失败（包括PD-1/PD-L1）、不能耐受标准治疗、拒绝/或没有标准治疗的晚期肿瘤患者（注：以PD-1或PD-L1治疗失败的肝细胞癌、肺癌和尿路上皮癌等为主，根据初期疗效，可适当拓展到其他无标准治疗的患者） | | 6 | 至少有一个可测量病灶作为靶病灶（RECIST v1.1标准） | | 7 | 同意提供肿瘤组织标本（尽可能提供治疗前新鲜活检样本，对于无法提供治疗前新鲜活检样本的患者，可提供2年内存档样本，对于部分无法提供合格肿瘤组织样本的受试者，经研究者与申办方讨论同意后也可入组） | | 8 | 通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能 a） 血液学（14天内未输血以及未接受血液成分或粒细胞集落细胞因子治疗）： i. 中性粒细胞绝对值ANC≥1.5×109/L (1,500/mm3） ； ii. 血小板计数≥100×109/L （Part B阶段：≥75×109/L ）(100,000/mm3） ； iii. 血红蛋白≥10.0 g/dL（Part B阶段：≥9.0 g/dL）。 b） 肝脏： i. 血清总胆红素（TBil）≤1.5×ULN；对于原发性肝癌、肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil≤2×ULN； ii. AST和ALT≤2.5×ULN；对于原发性肝癌或肝转移的受试者，AST和ALT ≤5×ULN。 c） 肾脏： i. 肌酐清除率（CrCl） 计算值 ≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式计算）； ii. 尿蛋白≤2+（若尿蛋白为2+，需收集24小时尿蛋白测定，其总量需≤2g允许入组）。 d） 凝血功能： 国际标准化比率（PT/INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（接受抗凝治疗，如低分子肝素或华法林者，要求抗凝药物剂量稳定至少4 周且无需剂量调整，筛选时凝血参数INR和APTT处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）； e） 甲状腺功能： 促甲状腺素（TSH）正常，或TSH异常但FT3和/或FT4正常（针对甲状腺功能减退的患者TSH异常但FT4正常）。 f）心脏功能：按照 Fridericia公式计算的 QTc 间期，男性≤460 ms，女性≤480 ms。 | | 9 | 有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性受试者，试验过程中使用有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器或屏障避孕法结合杀精剂），且在治疗结束后继续避孕6个月 | | 10 | 依从性好，配合随访 |
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| 排除标准 | | 1 | 既往5年内患有除研究疾病外的其它恶性肿瘤病史，已根治（5年未复发）的早期恶性肿瘤（包括但不限定于经充分治疗的甲状腺癌、宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌或根治性手术治疗的乳腺导管原位癌）除外 | | 2 | 首次研究用药前4周内接受过抗肿瘤药物系统性治疗（包括化疗、小分子靶向药物治疗、激素治疗、免疫治疗或生物治疗等），或局部抗肿瘤治疗（如放疗，肿瘤基线检测前＞2周的针对骨转移姑息放疗是可以接受的），或接受临床研究性药物或器械治疗 | | 3 | 既往接受过PCKS9治疗的患者 | | 4 | 既往治疗引起的不良反应未恢复至CTCAE（5.0版）1级及以下（除外脱发及神经毒性，经研究者判断长期存在不能恢复） | | 5 | 既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植 | | 6 | 患有未经治疗的中枢神经系统转移，或者脑膜转移。曾接受过治疗的脑转移受试者，如果病情稳定至少3个月，在研究首次给药前4周内未发生影像学疾病进展，且所有神经系统症状已恢复至基线水平，无新发或扩大的脑转移证据，并且在研究治疗首次给药前至少28天已停止放射、手术或类固醇治疗，可以入组 | | 7 | 既往2年内患有自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病等。除外：仅通过替代治疗可以控制的I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如银屑病、白癜风）； 经激素替代治疗已控制的内分泌疾病患者，如甲状腺功能减退症等，可以入组 | | 8 | 患有相关临床症状 （呼吸困难，喘憋，腹胀等），未控制或者需要反复进行引流的胸腔/腹腔积液，或心包积液的患者。 | | 9 | 患有严重的心脑血管疾病，如：经研究者判断控制不佳的高血压（收缩压＞150mmHg和/或舒张压＞100mmHg）或肺动脉高压；不稳定型心绞痛或研究用药前6个月内有过心肌梗死、进行过冠脉搭桥术或支架植入术；慢性心力衰竭且心功能≥2级（纽约心脏病协会NYHA分级）；Ⅱ度以上心脏传导阻滞；左心室射血分数（LVEF）＜50%；≥2级的室上性或者室性心律失常；研究用药前6个月内发生脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA） | | 10 | 患有肺部疾病：药物诱导的间质性肺病或肺炎、严重影响肺功能的阻塞性肺病和有症状的支气管痉挛病史 | | 11 | 患有需全身治疗的活动性感染 | | 12 | 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测结果阳性 | | 13 | 患有非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或药物相关性、自身免疫性肝炎或者未控制的活动性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）活动感染者： a)活动性病毒性肝炎定义为：HBV感染指HBV表面抗原（HBsAg）阳性且各研究中心检测的HBV DNA高于所在中心参考值上限，且可同时 伴有ALT持续升高；或HCV感染，定义为HCV抗体呈阳性，且HCV RNA呈阳性；或HDV感染，定义为HDV抗原阳性。 b)活动性乙型病毒感染者，须根据《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》的推荐服用抗病毒药物，如核苷（酸）类似物（NAs）等。在首次给药前 HBV DNA＜2000 IU/ml，可参与本研究。 c)HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）的聚合酶链式反应（PCR）检测结果为阴性时，方可入选本研究。d)如果患者入组时正在接受抗病毒治疗，要求在整个研究过程中维持稳定的抗病毒治疗，任何有依从性顾虑的患者，均不可入组。 | | 14 | 已知存在活动性肺结核（TB）。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及临床症状和体征排除 | | 15 | 首次研究用药前14天内接受过全身使用的皮质类固醇药物（强的松＞10mg/天或等效剂量）或其他免疫抑制药物 | | 16 | 首次研究用药前14天内使用过可能影响肠道菌群改变的广谱抗生素 | | 17 | 首次研究用药前4周内接受活疫苗或减毒活疫苗接种 | | 18 | 首次研究用药前4周内进行过重大外科手术（由研究者定义，如开放性活检、严重创伤等）。注：对于置换静脉输液滴管是可以接受的。在首次给药后的30天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、空芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成 | | 19 | 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍史者 | | 20 | 妊娠或哺乳期妇女 | | 21 | 已知对JS002或特瑞普利单抗药物及其组分过敏者 | | 22 | 经研究者判断，存在可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或精神疾病或实验室异常 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:特瑞普利单抗注射液
英文通用名:Toripalimab Injection
商品名称:拓益 | 剂型:注射液
规格:240mg（6ml）/瓶
用法用量:静脉输注，给予240mg特瑞普利单抗，3周一次
用药时程:首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果受试者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。3周1个周期，一直给药达到方案要求的停药标准或最长使用24个月。 | | 2 | 中文通用名:重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液
英文通用名:Recombinant humanized anti-PCSK9 monoclonal antibody injection combined
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:150mg（1ml）/支
用法用量:皮下注射，规定剂量，3周一次
用药时程:皮下匀速注射，3周1个周期，一直给药达到方案要求的停药标准或最长使用24个月 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | DLT发生率、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）及免疫相关不良事件（irAE）的发生率和严重程度；有临床意义的实验室检查和其他检查的异常变化 | 首次给药后 | 安全性指标 | | 2 | 最大耐受剂量（MTD）和推荐拓展剂量（RDE） | 首次给药后 | 有效性指标+安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 基于RECIST 1.1标准的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和1年OS率。 | 第1年每6周1次，后续每9周1次 | 有效性指标 | | 2 | 药代动力学（PK）特征：给药后个体受试者在不同时间点的药物浓度；JS002和特瑞普利单抗（JS001）的药代动力学参数 | 首次给药后 | 有效性指标 | | 3 | JS002和特瑞普利单抗（JS001）的抗药抗体（ADA）发生率 | 首次给药后 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 河南省肿瘤医院 | 罗素霞 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 河南省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-09-24 |
| 2 | 河南省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-12-15 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 114 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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