durvalumab的优势：
可以适用于不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20190596 |
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| 相关登记号 | CTR20190597 |
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| 药物名称 | 英文名：durvalumab 商品名：Imfinzi |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗 |
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| 试验专业题目 | Durvalumab±Tremelimumab+标准化疗对照标准化疗用于晚期尿路上皮癌患者的一线治疗 |
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| 试验通俗题目 | 免疫单药或双药±标准化疗用于晚期尿路上皮癌一线治疗 |
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| 试验方案编号 | D933SC00001；版本2.0 | 方案最新版本号 | 3.0 |
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| 版本日期: | 2020-05-13 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的:评估Durlumab+标准化疗(组1）与单用标准化疗(组3）相比在不可切除的局部晚期或转移性UC患者中的PFS/OS方面的疗效； 次要目的:评估Durlumab+Tremelimumab+标准化疗(组2）与单用标准化疗(组3）相比在UC患者中的PFS/OS方面的疗效等；
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 能够签署知情同意书，包括能够遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。 | | 2 | 实施任何规定的研究程序、采样和分析前，签署书面ICF并注明日期 | | 3 | 筛选时年龄≥18岁 | | 4 | 组织学或细胞学证实患不可切除、局部晚期或转移性(即T4b，任何N；或任何T，N2-N3；或Ml；基于临床TNM[肿瘤/淋巴结/转移]分期)尿路上皮(包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道)移行细胞癌(移行细胞和混合性移行/非移行细胞组织学)且既往未接受过一线化疗的患者。 | | 5 | 入选时，世界卫生组织(WHO)/东部肿瘤协作小组(ECOG)体能状况(PS)评分为0或1 | | 6 | 基线时，至少有1个病灶(既往未接受过放疗)符合RECIST1.1靶病灶(TL)标准。必须在随机前28天内通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)进行肿瘤评估 | | 7 | 在随机分组之前，必须已知肿瘤PD-L1状态以及经参比实验室确认的免疫组化(IHC)检测。所有患者必须在筛选期提供新获得的(筛选前≤3个月)肿瘤样本和现有的进入研究前≤3年内采集的存档组织。将使用新获得的样本 (≤ 3 个月) 确定PD-L1状态。如果认为新获得的样本不足以用于确定PD-L1状态，可能会根据申办者的决定允许使用存档样本(≤ 3年) 确定PD-L1状态。患者在样本采集和研究入组之间的时间段内不应接受干预性的全身化疗。用于活检的肿瘤病灶不得作为靶病灶，除非没有适合活检的其他病灶，在此情况下，仅允许使用针穿刺(非切除/切口)活检。对于具有单个靶病灶的患者，如果在进行基线肿瘤评估的筛选影像学扫描前采集了筛选活检样本，则在至少约2周后采集影像学扫描信息。肿瘤含量有限的样本和细针穿刺样本不可接受。转移性骨病变样本通常不可接受，除非存在显著的软组织成分。 | | 8 | 适合或不适合应用顺铂化疗的患者。不适合应用顺铂化疗是指符合以下任何一项标准： -肌酐清除率(CrCl)<60 mL/min且>30 mL/min，通过Cockcroft-Gault公式(使用实际体重；参见入选标准9)或通过采集的24小时尿液测定值计算。(在2种方法均可行的情况下，如果采集量足够，则通过采集的24小时尿液测定值确定合格性。)*-听力测试显示为不良事件通用术语标准(CTCAE)≥2级的听力损失-CTCAE≥2级周围神经病变 | | 9 | 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9.0 g/dL;绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L;血小板计数≥100×109/L;血清胆红素 ≤ 1.5 × ULN。此项不适用于确诊为Gilbert综合征的患者(持续性或复发性高胆红素血症[主要是非结合胆红素]，在无溶血或肝脏病变的情况下)，这些患者在与其医生和阿斯利康协商后可入组;ALT和AST≤2.5×ULN；对于肝转移患者，ALT和AST≤5×ULN;肌酐清除率(CL)>30 mL/min | | 10 | 研究者认为预期寿命≥12周 | | 11 | 体重>30 kg | | 12 | 确认属于绝经后状态或绝经前女性患者的尿液或血清妊娠试验结果呈阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。 |
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| 排除标准 | | 1 | 具有同种异体器官移植史 | | 2 | 活动性或既往记录的自身免疫疾病或炎症性疾病(包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或Wegener综合征[肉芽肿性多血管炎、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎和葡萄膜炎等])。以下是本标准的例外情况：白癜风或脱发患者;甲状腺功能减退(如，Hashimoto综合征后)且接受激素替代治疗后病情稳定的患者;不需要进行全身治疗的任何慢性皮肤病患者;近5年内无活动性疾病的患者，但是仅在咨询医学监查员后方可纳入;仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者 | | 3 | 未得到控制的并发症，包括但不限于：进行中的或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心律失常、活动性间质性肺病、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病、或患有可能限制研究依从性行为、导致AE的风险显著增加或影响患者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况 | | 4 | 其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外:以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病，且复发的风险低;已充分治疗的非黑色素瘤的皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣;已充分治疗的原位癌，无疾病证据;有前列腺癌病史 (肿瘤/淋巴结/转移分期≤T2cN0M0期) 但无生化复发或进展，并且研究者认为无需积极干预治疗的患者 | | 5 | 软脑脊膜癌病史 | | 6 | 活动性原发性免疫缺陷病史 | | 7 | 活动性感染包括结核病(临床评价包括临床病史、体检、影像学结果和依据当地治疗原则的结核病检查)、乙肝(已知HBV表面抗原[HbsAg]结果阳性)、丙肝或人免疫缺陷病毒感染(HIV 1/2抗体阳性)。既往感染HBV或已治愈的患者(定义为存在乙肝核心抗体[抗-HBc]且不存在HBsAg，DNA阴性)可参与本项研究。丙型肝炎(HCV)抗体阳性的患者，仅当聚合酶链反应HCV RNA阴性时，可参与本项研究。 | | 8 | 除脱发、白癜风和入选标准中规定的实验室值外，既往抗癌治疗后具有任何未缓解的NCI CTCAE≥2级毒性 对于≥2级神经病变患者，与医学监查员协商后，将根据具体情况具体分析原则进行评估。 对于不能合理预期会因Durvalumab或Tremelimumab或SoC化疗而加重不可逆毒性的患者，仅在咨询医学监查员后方可入选。 | | 9 | 在筛选期间获得的基线脑扫描(有关成像模式的详细内容请见附录 F[RECIST])中发现或在签署ICF前确定的未治疗的中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎。筛选时有脑转移病史或疑似脑转移的患者必须在入组研究之前进行脑部MRI(首选)或CT(扫描中最好使用IV对比剂)。已接受过脑转移治疗的患者，只要影像学稳定(定义为在脑转移治疗后进行2次脑成像扫描，至少间隔4周，获得的2张脑图像未显示颅内进展)，可参与研究。此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须已经消退，或在未使用类固醇激素的情况下稳定，或者在治疗开始前至少14天内使用类固醇激素(剂量≤ 10 mg/天泼尼松或其等效物)和抗惊厥药治疗中保持稳定。基线时脑转移不会记录为RECIST靶病灶 | | 10 | 含铂(顺铂或卡铂)二联化疗的任何医学禁忌症 | | 11 | 已知会对任何研究药物或其任何辅料产生过敏反应或超敏反应 | | 12 | 既往暴露于免疫介导的治疗(不包括卡介苗)，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2抗体，但治疗性抗癌疫苗除外。允许既往接受局部膀胱内化疗或免疫疗法，前提是在研究治疗开始前至少28天完成 | | 13 | 在研究药物首次给药前28天内，对超过30%骨髓进行过放疗或进行过大面积放射治疗 | | 14 | IP首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注：如果入选，患者在接受IP治疗期间及IP末次给药后30天内不得接种活疫苗 | | 15 | 研究期间可能有资格接受或正在考虑接受根治性切除术的患者 | | 16 | IP首次给药前28天内进行重大外科手术(由研究者定义)。注：可接受孤立病变的姑息性局部手术 | | 17 | 目前使用或者Durvalumab或Tremelimumab首次给药前14天内使用免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况： 鼻内、吸入、外用类固醇或局部注射类固醇(如，关节内注射) 生理剂量不超过10 mg/天泼尼松或其等效物的全身用糖皮质激素 作为超敏反应预治疗用药的类固醇激素(如，CT扫描前用药)。用于化疗的类固醇激素预治疗用药也可接受 | | 18 | 既往在本研究中接受过IP分配 | | 19 | 同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性(非干预性)临床研究，或是干预性研究的随访期 | | 20 | 最近4周内参与过另一项临床研究并接受IP给药 | | 21 | 既往在Durvalumab和/或Tremelimumab临床研究中参与过随机分配或治疗，不考虑治疗组分配情况(直至既往研究的主要终点已读取) | | 22 | 参与本研究设计和/或实施的人员(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员) | | 23 | 怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选至末次Durvalumab单药治疗后90天或末次Durvalumab + Tremelimumab联合治疗后180天不愿采用高效避孕措施的有生育能力的男性或女性患者 | | 24 | 研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:英文名：durvalumab 商品名：Imfinzi
| 用法用量:注射剂；静脉滴注；规格500mg/瓶、50mg/ml；剂量1500mg/每次；每3周1次,持续6个疗程后，每4周一次直至发生临床进展或经确证的影像学进展，除非发生不可接受的毒性、撤回知情同意或满足其他停药标准。
| | 2 | 中文通用名:Tremelimumab
| 用法用量:注射剂；静脉滴注;规格400mg/瓶、20mg/ml；剂量75mg/每次；每3周1次，共持续4个疗程
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:通用名：顺铂注射液 英文名：Cisplatin Injection 商品名：NA
| 用法用量:静脉注射；剂量按照70 mg/m2计算;每3周一次，持续6个疗程
| | 2 | 中文通用名:通用名：卡铂注射液 英文名：Carboplatin Injection 商品名：波贝
| 用法用量:静脉注射；剂量按照AUC为4.5～5计算;每3周一次，持续6个疗程
| | 3 | 中文通用名:通用名：注射用盐酸吉西他滨注射液 英文名：Gemzar 商品名：健择
| 用法用量:静脉注射；剂量按照1000 mg/m2计算;每3周的第1天和第8天，持续6个疗程
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 治疗组1和治疗组3对比：BICR根据RECIST 1.1标准评估的PFS/ OS | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的PFS/OS进行分析 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 治疗组2和组3对比：BICR根据RECIST 1.1标准评估的PFS/ OS | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的PFS/OS进行分析 | 有效性指标 | | 2 | 治疗组1和治疗组3对比：OS24，研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS，研究者和BICR根据RECIST 1.1标准评估的APF12、ORR、DoR和DCR、根据当地标准临床诊疗定义的PFS2 | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的OS24,PFS,PFS2,APF12,ORR，DoR和DCR进行分析 | 有效性指标 | | 3 | 治疗组2和治疗组3对比：OS24，研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS，研究者和BICR根据RECIST 1.1标准评估的APF12、ORR、DoR和DCR、根据当地标准临床诊疗定义的PFS2 | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的OS24,PFS,PFS2,APF12,ORR，DoR和DCR进行分析 | 有效性指标 | | 4 | 治疗组2与治疗组1对比：OS BICR根据RECIST 1.1标准评估的PFS | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的OS/PFS进行分析 | 有效性指标 | | 5 | 治疗组1与治疗组3对比：OS，OS24，研究者和BICR根据RECIST 1.1标准评估的PFS、APF12、ORR、DoR和DCR； 根据当地标准临床诊疗定义的PFS2 | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的OS，OS24,PFS,PFS2,APF12,ORR，DoR和DCR进行分析 | 有效性指标 | | 6 | 治疗组2与组3对比：OS，OS24；研究者和BICR根据RECIST 1.1标准评估的PFS、APF12、ORR、DoR和DCR； 根据当地标准临床诊疗定义的PFS2 | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的OS，OS24,PFS,PFS2,APF12,ORR，DoR和DCR进行分析 | 有效性指标 | | 7 | 治疗组1和组2 对比组3：EORTC QLQ-30：疲乏、疼痛、身体机能和总体健康状态/QoL | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列的问卷数据进行分析 | 安全性指标 | | 8 | 评估治疗组1和2与治疗组3相比的安全性和耐受性特征:AE、实验室检查结果、生命体征和ECG | 当中国患者的PFS和/或OS数据具有与全球队列确定显著临床疗效时相似的成熟度时，将对中国队列安全性数据进行分析 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
五、伦理委员会信息| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 叶定伟 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 2 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 黄健 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 3 | 南京大学医学院附属鼓楼医院 | 郭宏骞 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 4 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 薛蔚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 5 | 江苏省肿瘤医院 | 邹青 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 6 | 北京大学第三医院 | 马潞林 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 7 | 中山大学附属肿瘤医院 | 周芳坚 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 8 | 南昌大学附属第一医院 | 王共先 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 9 | 重庆医科大学附属第一医院 | 苟欣 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 10 | 新疆医科大学附属肿瘤医院 | 陈鹏 | 中国 | 新疆维吾尔自治区 | 乌鲁木齐市 |
| 11 | 苏州大学附属第一医院 | 浦金贤 | 中国 | 江苏省 | 苏州市 |
| 12 | 浙江省人民医院 | 张大宏 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 13 | 浙江大学医学院附属第二医院 | 杜传军 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 14 | 厦门大学附属第一医院 | 邢金春 | 中国 | 福建省 | 厦门市 |
| 15 | 浙江省肿瘤医院 | 朱绍兴 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 16 | 中国医科大学附属第一医院 | 孔垂泽 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 17 | 西安交通大学第一附属医院 | 贺大林 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 18 | 天津医科大学第二医院 | 胡海龙 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 19 | 复旦大学附属中山医院 | 郭剑明 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 20 | 中南大学湘雅医院 | 齐琳 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 21 | 北京协和医院 | 李汉忠 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 22 | 北京大学第一医院 | 周利群 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 23 | 大连医科大学附属第二医院 | 孙卫兵 | 中国 | 辽宁省 | 大连市 |
| 24 | 中国人民解放军总医院 | 李宏召 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 25 | 重庆大坪医院 | 江军 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 26 | 吉林大学第一医院 | 王春喜 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 27 | 湖南省肿瘤医院 | 韩惟青 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 28 | 上海市第十人民医院 | 姚旭东 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 29 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 金百冶 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 30 | 山东大学齐鲁医院 | 史本康 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 31 | St George Hospital | Carole Harris | 澳大利亚 | NA | Kogarah |
| 32 | Hospital de Base Sao Jose do Rio Preto | Gustavo Girotto | 巴西 | NA | Sao Jose do Rio Preto |
| 33 | MHAT Sveta Marina EAD Varna | Eleonora Dimitrova-Gospodinova | 保加利亚 | NA | Varna |
| 34 | Cross Cancer Institute | Scott North | 加拿大 | NA | Edmonton |
| 35 | Thomayerova nemocnice | Tomas Buchler | 捷克共和国 | NA | Praha |
| 36 | Orszagos Onkologiai Intezet | Lajos Geczi | 匈牙利 | NA | Budapest |
| 37 | The Karnatak Cancer Therapy and Research Institute | Kiran Kattimani | 印度 | NA | Hubli |
| 38 | Chaim Sheba Medical Centre at Tel Hashomer | Moran Gadot | 以色列 | NA | Ramat Gan |
| 39 | ISTITUTO NAZIONALE PER CURA TUMORI - MILANO | Andrea Necchi | 意大利 | NA | Milano |
| 40 | Hirosaki University School of Medicine & Hospital | Yasuhiro Hashimoto | 日本 | NA | Hirosaki-shi |
| 41 | Riverside Medical Center, a.k.a. Pablo O. Torre Memorial Ho | Adonis Guancia | 菲律宾 | NA | Bacolod |
| 42 | Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdansku | Renata Zaucha | 波兰 | NA | Gdansk |
| 43 | State Institution of Heath Omsk Regional Oncology Dispensary | Evgeny Kopyltsov | 格但斯克 | NA | Omsk |
| 44 | Asan Medical Center | Jae Lyun Lee | 韩国 | NA | Seoul |
| 45 | Hospital del Mar | Alejo Martin Rodriguez-Vida | 西班牙 | NA | Barcelona |
| 46 | China Medical University Hospital | Chao-Hsiang Chang | 中国台湾 | NA | Taichung |
| 47 | Division of Medical Oncology, Srinagarind Hospital | Jarin Chindaprasirt | 泰国 | NA | Khon Kaen |
| 48 | Ankara University Medical Oncology | Yuksel Urun | 土耳其 | NA | Ankara |
| 49 | University of Rochester Medical Center | Chunkit Fung | 美国 | NA | Rochester |
| 50 | National Cancer Hospital | Tu Do | 越南 | NA | Ha Noi |
| 51 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 李贵玲 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 52 | 北京大学肿瘤医院 | 杨勇 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 53 | 南方医科大学珠江医院 | 刘春晓 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 54 | 上海长征医院 | 刘冰 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 55 | 天津市肿瘤医院 | 陈旭升 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
2、各参加机构信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-07-10 |
| 2 | 复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2019-07-30 |
| 3 | 中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-11-21 |
| 4 | 中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-12-11 |
| 5 | 复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2019-12-31 |
| 6 | 中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-09-02 |
| 7 | 中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-03-04 |
| 8 | 中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-06-03 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 132 ； 国际: 885 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 67 ； 国际: 1220 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2020-04-26； 国际：2018-09-27； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2020-05-08； 国际：2018-10-15； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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