1、试验目的
主要目的：1、评估LP-108单药每日口服给药在复发性/难治性MDS/CMML/AML成人受试者中的安全性和耐受性特征，并确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的II期剂量（RP2D）。2、考察LP-108在复发性/难治性MDS/CMML/AML成人受试者中的药代动力学（PK）特性。 次要目的：初步评价有效性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 筛选时年龄≥18岁的男性或女性受试者。 | | 2 | 合格的受试者必须患有晚期血液系统恶性肿瘤，包括： 世界卫生组织（WHO）2016年修订标准定义的复发或难治性的MDS伴原始细胞增多和/或根据修订后的国际预后评分系统（IPSS-R）判定的高危或极高危MDS；AML或CMML | | 3 | 入组时白细胞（WBC）计数≤25×10^9个细胞/L（治疗前和治疗期间允许使用羟基脲来控制白细胞计数）。 | | 4 | 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2。 | | 5 | 预期寿命≥3个月。 | | 6 | 在筛选时，按照实验室参考范围，受试者必须具有足够的凝血和肝肾功能，具体如下： 活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间不超过正常值上限（ULN）的1.5倍； 使用24小时尿样检测肌酐清除率（CrCl）或根据改良Cockcroft-Gault公式计算得出CrCl≥60 mL/min； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0×ULN；胆红素≤1.5×ULN（Gilbert综合征受试者除外，经过研究者和医学监查员之间的讨论，其胆红素可大于1.5×ULN）。 | | 7 | 有足够的心功能定义为：超声心动图显示左心室缩短分数（FS）≥27%，左心室射血分数（EF）≥50%。 | | 8 | 有生育能力的女性和未绝育的男性必须在整个研究期间和停用研究药物后的90天内，与其伴侣实施至少1种避孕方法。 | | 9 | 有生育能力的女性以下妊娠结果必须为阴性： 筛选期血清样本，如果筛选期血清妊娠试验结果的时间超过7天，需在研究药物给药前/第一天获得给药前尿液或血清样本。 | | 10 | 从研究药物首次给药到研究药物末次给药后90天内，男性受试者必须避免捐献精子。 | | 11 | 在进行任何方案相关的程序之前，受试者必须能够理解并自愿在得到IEC/IRB批准的知情同意书上签署姓名与日期。 |
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| 排除标准 | | 1 | 已知对LP-108或其任何辅料成分存在超敏反应的受试者。 | | 2 | 诊断为早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α（PML-RARA）或非PML-RARA重排急性早幼粒细胞白血病（APL）的受试者。 | | 3 | 在首次服用LP-108前60天内接受造血干细胞移植（HSCT）的受试者，或筛选时正在接受HSCT后免疫抑制治疗的受试者，或出现有临床意义的移植物抗宿主病（GVHD）的受试者。 | | 4 | 受试者在研究药物首次给药之前的14天内或5个半衰期内（以较短者为准）接受过以下任何一种疗法，或者先前治疗时出现的有临床意义的不良反应没有恢复至≤CTCAE 1级水平：任何抗癌治疗，包括化疗、激素疗法、生物或免疫治疗、靶向小分子药物等或任何试验性治疗。 | | 5 | 受试者在研究药物首次给药前7天或5个半衰期内（以较短者为准）接受过以下药物或治疗：CYP3A4强抑制剂/强诱导剂；P-gp抑制剂和BCRP抑制剂。 | | 6 | 受试者在研究药物首次给药前3天内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。 | | 7 | 受试者有明显的肾脏、神经、精神、肺、内分泌、代谢、免疫、心血管或肝脏疾病史，研究者认为这些疾病会对其参与本研究产生不利影响。对于在过去6个月内因上述任何疾病需要外科干预的受试者，需要与研究者和医学监查员进行讨论。 | | 8 | 受试者有纽约心脏协会分级≥2级的心血管病伤残状态。 | | 9 | 受试者经Fridericia公式校正的QTc（QTcF）大于480ms。 | | 10 | 受试者在进入研究前1年内患有除符合本研究要求的血液系统恶性肿瘤以外的其他恶性肿瘤，但下述情况除外已治愈的宫颈原位癌、已治愈的皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌、以治愈为目的而行手术切除的既往局限性恶性肿瘤。 | | 11 | 受试者表现出其他有临床意义的病情不可控证据，包括但不限于：不受控制的全身性感染、已知有活动性或控制不佳的人类免疫缺陷病毒感染，或活动性乙型或丙型肝炎，新冠病毒核酸阳性或在筛选期间或研究药物用药第一天出现>38.5°C的不明原因发热。 | | 12 | 女性受试者正在怀孕或哺乳期。 | | 13 | 受试者已知有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或研究者认为可能限制口服药物摄入或胃肠吸收的其他情况。 | | 14 | 受试者无法在研究期间进行本方案规定的骨髓穿刺/活检、外周血采样和尿样采集。 | | 15 | 在筛选时有已知活动性中枢神经系统受累的受试者；仅有CNS受累史，但无CNS疾病的症状，至少有2次腰椎穿刺成功且无白血病细胞学证据的受试者，可在研究者和申办方的沟通和批准后入组。 | | 16 | 受试者有立即危及生命的重度白血病并发症，如不受控制的出血、肺炎伴缺氧或休克和/或弥散性血管内凝血。 | | 17 | 预计在研究期间不能中断或需要接受以下治疗：CYP2C8敏感底物、治疗窗窄的CYP2C8底物或全身性减少胃酸的药物。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:LP-108片
英文通用名:LP-108 Tablet
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:每日一次；口服；100mg
用药时程:连续口服药物28天/周期，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或满足退出标准。 | | 2 | 中文通用名:LP-108片
英文通用名:LP-108 Tablet
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:每日一次；口服；200mg
用药时程:连续口服药物28天/周期，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或满足退出标准。 | | 3 | 中文通用名:LP-108片
英文通用名:LP-108 Tablet
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:每日一次；口服；400mg
用药时程:连续口服药物28天/周期，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或满足退出标准。 | | 4 | 中文通用名:LP-108片
英文通用名:LP-108 Tablet
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:每日一次；口服；600mg
用药时程:连续口服药物28天/周期，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或满足退出标准。 | | 5 | 中文通用名:LP-108片
英文通用名:LP-108 Tablet
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:每日一次；口服；800mg
用药时程:连续口服药物28天/周期，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或满足退出标准。 | | 6 | 中文通用名:LP-108片
英文通用名:LP-108 Tablet
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:每日一次；口服； 1000mg
用药时程:连续口服药物28天/周期，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或满足退出标准。 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:无
英文通用名:无
商品名称:无 | 剂型:无
规格:无
用法用量:无
用药时程:无 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 评价安全性和耐受性，确定MTD和/RP2D。 | 从签署知情同意书开始，至接受最后一次给药后30天内 | 安全性指标 | | 2 | LP-108的药代动力学特征（包括Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、Vd/F、CL/F、CLR 等参数） | 用药后的第1周期和第2周期 | 有效性指标+安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 评价LP-108在AML、MDS和CMML患者中的ORR、PFS、DOR、EFS和OS。 | 用药后的第2、3、5、7周期以及有临床指征时 | 有效性指标 |
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