招募BGB-11417 治疗髓系恶性肿瘤患者

1、试验目的

第1 部分（剂量方案探索）和第2 部分（安全性扩展）主要目的 1. 确定BGB-11417 联合阿扎胞苷治疗髓系恶性肿瘤患者的安全性和耐受性 2. 选择在第2 部分评价的BGB-11417 联合阿扎胞苷治疗的剂量方案（仅第1 部分） 3. 确定在第3 部分评价的BGB 11417 联合阿扎胞苷治疗的2 期推荐剂量（RP2D）第3 部分（有效性扩展）主要目的 1. 通过缓解率评价BGB-11417 联合阿扎胞苷治疗的抗白血病活性 2. 在药物-药物相互作用（DDI）队列中评价泊沙康唑与BGB-11417 联合用药时对BGB-11417 药代动力学的影响

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它其他说明:1b/2	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	在任何研究特定程序、采样或分析前提供已签署并注明日期的书面知情同意
2	年龄≥ 18 岁
3	根据2016 年世界卫生组织标准（Arber et al 2016）确诊为以下任一疾病： a) AML、非急性早幼粒细胞白血病和以下任一疾病活动度标准 i. TN 且不适合强化疗，定义如下： (1) 年龄≥ 65 岁 (2) 重度心脏疾病（如需要治疗的充血性心力衰竭、射血分数≤ 50%或慢性稳定型心绞痛） (3) 重度肺部疾病（如一氧化碳的弥散量[DLCO]≤ 65%或1 秒用力呼气量[FEV1]≤ 65%） (4) 肌酐清除率< 45 mL/min (5) 胆红素> 1.5 ×正常值上限（ULN）的肝病，除非记录有吉尔伯特综合征 ii. 既往接受过至少一线全身治疗，根据2017 年欧洲白血病网络（ELN）缓解标准确定为R/R（Dohner et al 2017）。 b) 符合以下疾病活动标准的MDS： i. TN 且修订后的的国际预后评分系统评分> 3（中、高或极高） ii. 既往接受过至少一线全身治疗，根据修订的IWG 2006 标准疾病复发、治疗失败或疾病进展（Cheson et al 2006），确定为R/R c) 符合以下标准的MDS/MPN, 包括CMML（2016 年世界卫生组织分类亚型CMML-1 或CMML-2）或需要治疗的其他MDS/MPN： i. TN ii. 既往接受过至少一线全身治疗，根据修订的IWG 2006 标准疾病复发、治疗失败或疾病进展（Cheson et al 2006），确定为R/R
4	美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0 ~ 2 分
5	器官功能良好，定义为： a) 肌酐清除率≥ 45 mL/min（对体能状态低下的AML 队列取30 ~ 45 mL/min），用以下方法之一取估计值： i. Cockcroft-Gault 方程： (1) （140 - 年龄） × 体重（kg）/72 × 肌酐（mg/dL）；如为女性，则再乘以0.85 (2) （140 - 年龄） × 体重（kg） × 1.23（如为男性；如为女性则取1.04）/肌酐（μmol/L） ii. CKD-EPI 方程 iii. 24 小时尿液采集 b) 肝功能良好，表现为：i. 天门冬氨酸氨基转移酶（血清谷草转氨酶）≤ 3 × ULN ii. 丙氨酸氨基转移酶（血清谷丙转氨酶）≤ 3 × ULN iii.总胆红素水平≤ 2 × ULN（对体能状态低下的AML 队列取≤ 3 × ULN），除非有吉尔伯综合征记录
6	有生育能力的女性必须在研究药物首次给药前7 天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。具有生育能力的女性在首次用药前开始采用高效的避孕措施，在治疗期间持续避孕，持续至停药后至少90 天
7	有生育能力的男性应在治疗期间采用高效的避孕措施，持续至停药后至少90 天，以防其女性伴侣受孕。在此期间，不得捐献精子
8	预期生存期≥ 12 周
9	能够遵守研究要求

排除标准

1	确诊急性早幼粒细胞白血病
2	既往2 年内患有恶性肿瘤。患有局部皮肤癌、浅表性膀胱癌症、宫颈原位癌或乳腺癌、或局部前列腺癌症（Gleason 评分≤ 6）且接受过以治愈为目的治疗的患者除外
3	存在前驱MPN，包括骨髓纤维化、原发性血小板增多、真性红细胞增多症或慢性惰性白血病伴或不伴BCR-ABL1 易位和AML 伴BCR-ABL1 易位
4	已知白血病累及中枢神经系统
5	WBC 计数> 25 × 109/L（使用羟基脲治疗，或允许使用白细胞去除术降低细胞直至开始研究药物治疗）
6	筛选前3 个月内接受过自体干细胞移植或在筛选前6 个月内接受过嵌合抗原受体T细胞疗法
7	既往接受过同种异体干细胞移植
8	研究药物首次给药前使用以下物质： a. 研究药物首次给药前28 天内 —任何生物学和/或免疫学治疗（包括但不限于单克隆抗体治疗和/或癌症疫苗治疗） b. 研究药物首次给药前14 天内 —全身化疗或放疗（用于细胞减灭的羟基脲除外） c. 研究药物首次给药前7 天内 —使用任何酪氨酸激酶抑制剂、IDH1/2 抑制剂或其他靶向小分子（5 个半衰期≤ 7 天）抗肿瘤治疗
9	需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染注：允许口服抗生素治疗轻微细菌感染
10	既往接受过Bcl-2 抑制剂或阿扎胞苷治疗
11	研究治疗首次给药前28 天内进行过大手术
12	既往抗肿瘤治疗未恢复至≤ 1 级的毒性（脱发、贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症除外）
13	具有临床显著性的心血管疾病，包括以下内容： a. 筛选前6 个月内发生心肌梗死 b. 筛选前3 个月内的不稳定型心绞痛 c. 纽约心脏病协会III 级或IV 级充血性心力衰竭 d. 有临床显著性的心律失常史（如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转性室性心动过速） e. 基于Fridericia 公式的按心率校正的QT 间期> 480 msec f. 有Mobitz II 级或三度心传导阻滞史且未装置永久心脏起搏器 g. 筛选期存在控制不良的高血压，即连续≥ 2 次测得收缩压> 170 mmHg 和舒张压> 105 mmHg。
14	需要持续吸氧的慢性呼吸系统疾病；有临床显著性的肾脏、神经系统、精神、内分泌、代谢、免疫、肝脏或心血管疾病病史；或研究者认为会对其参与本研究产生不利影响的任何其他疾病
15	已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染史。存在如下可反映活动性病毒性乙型肝炎或病毒性丙型肝炎的感染血清学状态： a.存在乙肝表面抗原（HBsAg）或抗乙肝核心抗体（抗HBcAb）。注：存在HBcAb 但不存在HBsAg 的患者只有在灵敏度≤ 20 IU/mL 的检测中检测不到乙型肝炎病毒（HBV）DNA 时才有资格入组。如遇此情况，患者可以定期接受HBV DNA 监测；此外，患者可按照当地标准疗法接受预防性抗病毒药物治疗，期间可以降低HBV DNA 监测频率。 b. 存在丙肝病毒（HCV）抗体。注：存在HCV 抗体的患者只有在HCV RNA 检测不到且愿意接受HCV 再激活监测时才有资格入组
16	处于妊娠期或哺乳期
17	不能吞服片剂或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、减肥手术、有症状的炎症性肠病，或者不完全或完全肠梗阻。
18	在BGB-11417 首次给药前14 天内（或5 个半衰期，以较长者为准）接受任何中效或强效CYP3A4 抑制剂或诱导剂治疗
19	研究药物首次给药前6 个月内有卒中或颅内出血病史
20	对BGB-11417 片剂辅料或泊沙康唑（仅对第3 部分DDI 队列适用）存在超敏反应史
21	有重度出血性疾病史，如A 型血友病、B 型血友病或血管性血友病，或需要输血或其他医学或手术干预的不明原因自发性出血史
22	接受已知可延长QT/QTc 间期的药物治疗
23	正在接受华法林治疗
24	研究药物首次给药前35 天内接种过活疫苗。注：季节性流感疫苗通常是灭活疫苗，允许使用。鼻腔内使用的疫苗是活疫苗，不允许使用
25	不能依从研究程序

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	中文通用名:BGB-11417 英文通用名:NA 商品名称:NA	剂型:薄膜包衣片规格:5mg/片用法用量:口服，每日一次用药时程:BGB-11417 治疗，将持续至出现疾病进展、不可接受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、妊娠（如适用）、撤回知情同意、失访、研究结束、研究者决定或申办方终止研究，以先发生者为准。
2	中文通用名:BGB-11417 英文通用名:NA 商品名称:NA	剂型:薄膜包衣片规格:20mg/片用法用量:口服，每日一次用药时程:BGB-11417 治疗，将持续至出现疾病进展、不可接受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、妊娠（如适用）、撤回知情同意、失访、研究结束、研究者决定或申办方终止研究，以先发生者为准。
3	中文通用名:BGB-11417 英文通用名:NA 商品名称:NA	剂型:薄膜包衣片规格:80mg/片用法用量:口服，每日一次用药时程:BGB-11417 治疗，将持续至出现疾病进展、不可接受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、妊娠（如适用）、撤回知情同意、失访、研究结束、研究者决定或申办方终止研究，以先发生者为准。
4	中文通用名:注射用阿扎胞苷英文通用名:Azacitidine for injection 商品名称:维达莎Vidaza	剂型:注射剂规格:100mg/瓶用法用量:皮下注射，以 75 mg/m2的固定剂量给药，7 天为一个周期用药时程:注射用阿扎胞苷治疗，将持续至出现疾病进展、不可接受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、妊娠（如适用）、撤回知情同意、失访、研究结束、研究者决定或申办方终止研究，以先发生者为准。

对照药

序号	名称	用法
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5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	第1 部分和第2 部分：剂量限制性毒性（DLT）	第1周期（针对非血液学毒性，DLT 窗口期将从研究药物首次给药开始持续28 天，针对血液学毒性，将持续42 天）	安全性指标
2	第1 部分和第2 部分：治疗中出现的不良事件(TEAEs)	约12个月	安全性指标
3	第3部分：AML队列：CR+CRh 率	约24个月	有效性指标
4	第3部分：MDS队列：mOR 率，包括CR、mCR 和PR	约24个月	有效性指标
5	第3部分：AML队列：BGB-11417与泊沙康唑联合给药时的血浆浓度-时间曲线推算的AUC	周期2第12天和周期2第20天(给药前和给药后1、4、6、8和24小时)	有效性指标
6	第3部分：AML队列：BGB-11417与泊沙康唑联合给药时的血浆浓度-时间曲线推算的Cmax	周期2第12天和周期2第20天(给药前和给药后1、4、6、8和24小时)	有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	第1 部分和第2 部分：AML队列：完全缓解CR+完全缓解伴部分血液学恢复率CRh	约12个月	有效性指标
2	第1 部分和第2 部分：MDS队列：修订的总体缓解率(mOR)	约12个月	有效性指标
3	第1 部分和第2 部分：阿扎胞苷与BGB-11417联合用药的Cmax	第0天和第4天(周期1)给药前和给药后4小时内的多个时间点	有效性指标
4	第1 部分和第2 部分：阿扎胞苷与BGB-11417联合用药的AUC0-t	第0天和第4天(周期1)给药前和给药后4小时内的多个时间点	有效性指标
5	第1 部分和第2 部分：阿扎胞苷与BGB-11417联合用药的AUC0-∞	第0天和第4天(周期1)给药前和给药后4小时内的多个时间点	有效性指标
6	第1 部分和第2 部分：阿扎胞苷与BGB-11417联合用药的口服给药后血浆中的药物表观总清除率(CL/F)	第0天和第4天(周期1)给药前和给药后4小时内的多个时间点	有效性指标
7	第1 部分和第2 部分：阿扎胞苷与BGB-11417联合用药的表观分布容积(Vz/F)	第0天和第4天(周期1)给药前和给药后4小时内的多个时间点	有效性指标
8	第1 部分和第2 部分： BGB-11417与阿扎胞苷联合用药的血浆浓度-时间曲线下面积(AUClast,ss)	第1-4天和28天(周期1)，第5天(周期2)给药前和给药后8小时的多个时间点	有效性指标
9	第1 部分和第2 部分：BGB-11417与阿扎胞苷联合用药的最大血药浓度(Cmax,ss)	第1-4天和28天(周期1)，第5天(周期2)给药前和给药后8小时的多个时间点	有效性指标
10	第1 部分和第2 部分：BGB-11417与阿扎胞苷联合用药的稳态血浆谷浓度（Ctrough,ss）	第1-4天和28天(周期1)，第5天(周期2)给药前和给药后8小时的多个时间点	有效性指标
11	第1 部分和第2 部分：BGB-11417与阿扎胞苷联合用药的tmax,ss	第1-4天和28天(周期1)，第5天(周期2)给药前和给药后8小时的多个时间点	有效性指标
12	第3 部分：治疗中出现的不良事件(TEAEs)	约24个月	安全性指标
13	第3 部分：完全缓解(CR)	约24个月	有效性指标
14	第3 部分：AML队列: 完全缓解CR +完全缓解伴血液学不完全恢复率CRi	约24个月	有效性指标
15	第3 部分：AML队列: 总缓解率(ORR)	约24个月	有效性指标
16	第3 部分：AML队列: 缓解持续时间(DOR)	约24个月	有效性指标
17	第3 部分：AML队列: 从治疗开始至首次记录缓解的时间(TTR)	约24个月	有效性指标
18	第3 部分:无事件生存期( EFS)	约24个月	有效性指标
19	第3 部分: 总生存期(OS)	约24个月	有效性指标
20	第3 部分:MDS队列: 血液学改善-红细胞HI-E	约24个月	有效性指标
21	第3 部分:MDS队列: 血液学改善-血小板HI-P	约24个月	有效性指标
22	第3 部分:MDS队列: 血液学改善-中性粒细胞HI-N	约24个月	有效性指标
23	第3 部分:MDS队列: 输血非依赖性	约24个月	有效性指标
24	第3 部分：BGB-11417与阿扎胞苷联合用药的稳态血浆谷浓度（Ctrough,ss）	周期1第1天和周期2第5天(给药前和给药后4和6小时)	有效性指标
25	第3 部分：AML队列: 治疗中出现的不良事件(TEAEs)	约24个月	安全性指标

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招募BGB-11417 治疗髓系恶性肿瘤患者 2022-02-14 18:46:29

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