1、试验目的
主要研究目的： 评价抗人CD19-CD22 T细胞注射液用于治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病受试者的安全性和耐受性。 次要研究目的： （1）评价抗人CD19-CD22 T细胞注射液回输后抗人CD19-CD22 T细胞在体内扩增及存续情况； （2）评价抗人CD19-CD22 T细胞注射液回输后外周血中CD19和CD22阳性B细胞的含量； （3）初步评价抗人CD19-CD22 T细胞治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病受试者单次回输后3个月的客观缓解率（ORR）； （4）评价抗人CD19-CD22 T细胞注射液治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病受试者的总体缓解时间（DOR）； （5）评价抗人CD19-CD22 T细胞注射液治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病受试者的无进展生存期（PFS）； （6）评价抗人CD19-CD22 T细胞注射液治疗治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病受试者的总生存期（OS）； （7）评价抗人CD19-CD22 T细胞注射液的免疫原性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18~70岁（包括界值），性别不限； | | 2 | 预期生存时间超过12周； | | 3 | ECOG评分0-1分； | | 4 | 骨髓检查明确诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病，CD19或/和CD22阳性，且满足下列条件之一者： a)至少经规范的2疗程诱导方案化疗未获完全缓解者或完全缓解后早期复发（<12月）或完全缓解后晚期复发（≥12月）且经规范的1疗程诱导方案化疗未获完全缓解者； b)对于Ph+ALL 除接受至少经规范的2疗程诱导方案化疗外，还应至少接受两种TKI治疗后未获完全缓解者或完全缓解后复发（无法耐受TKI治疗或有TKI治疗禁忌症或存在T315I突变者除外）； c)经过干细胞移植后复发者，不受之前采用的其他治疗方法影响； | | 5 | 可建立采集所需的静脉通路，经研究者判断可进行单个核细胞采集； | | 6 | 肝肾功能、心肺功能满足以下要求 a)血清肌酐≤1.5×ULN； b)左室射血分数>50%； c)基线血氧饱和度>96%； 总胆红素≤2×ULN；ALT和AST≤3×ULN（由研究者判断，由ALL疾病本身引起的转氨酶升高，ALT和AST≤5×ULN）； | | 7 | 能理解本试验并已签署知情同意书。 |
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| 排除标准 | | 1 | 具有移植物抗宿主病（GVHD），或移植后需要使用免疫抑制剂者； | | 2 | 伴有高白细胞血症（白细胞计数≥50×109/L）或者受试者在入组时根据研究者判断其疾病进展迅速无法确保完成一个完整的治疗周期的患者。 | | 3 | 在筛选前5年内患有急性淋巴细胞白血病以外的恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌、根治术后的甲状腺癌； | | 4 | 乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV DNA滴度检测高于研究中心能够检测的滴度下限的受试者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血HCV RNA阳性者；人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；梅毒检测阳性者； | | 5 | 任何不稳定的系统性疾病：包括但不限于不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血（筛选前6个月内）、心肌梗死（筛选前6个月内）、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分类≥Ⅲ级）、需要药物治疗的严重心律失常、肝脏、肾脏或代谢性疾病； | | 6 | 在入组前14天内，存在需要全身治疗的活动性感染或不可控感染； | | 7 | 已怀孕或哺乳期妇女，及在细胞回输后1年内计划妊娠的女性受试者或伴侣在其细胞回输后1年内计划妊娠的男性受试者； | | 8 | 筛选前接受过CAR-T治疗或其他基因修饰细胞治疗者； | | 9 | 筛选期中枢神经系统受侵； | | 10 | 筛选前正在接受系统性类固醇治疗且经研究者判定治疗期间需要长期使用系统性类固醇治疗的受试者（吸入性或局部使用除外）； | | 11 | 其他研究者认为不适合入组的情况。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:抗人CD19-CD22 T细胞注射液
英文通用名:Human CD19-CD22 Targeted T Cells Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:10～20ml袋，1～3袋/人，具体依据受试者体重及细胞制剂的有效含量确定。
用法用量:低剂量1.0×10^6 CAR+T细胞/kg
用药时程:单次给药 | | 2 | 中文通用名:抗人CD19-CD22 T细胞注射液
英文通用名:Human CD19-CD22 Targeted T Cells Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:10～20ml袋，1～3袋/人，具体依据受试者体重及细胞制剂的有效含量确定。
用法用量:中剂量为3.0×10^6 CAR+T细胞/kg
用药时程:单次给药 | | 3 | 中文通用名:抗人CD19-CD22 T细胞注射液
英文通用名:Human CD19-CD22 Targeted T Cells Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:10～20ml袋，1～3袋/人，具体依据受试者体重及细胞制剂的有效含量确定。
用法用量:高剂量为6.0×10^6 CAR+T细胞/kg
用药时程:单次给药 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:NA
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:NA
规格:NA
用法用量:NA
用药时程:NA |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | DLT | 28天 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 不良事件、ECOG体能评分、实验室检查、生命体征、体格检查等； | 2年（最后1例受试者回输后继续随访至15年） | 安全性指标 | | 2 | PK参数：回输后抗人CD19-CD22 T细胞在外周血中扩增的最高浓度（Cmax），到达最高浓度的时间（Tmax）及28天的曲线下面积AUC0-28d； | 2年（最后1例受试者回输后继续随访至15年） | 有效性指标 | | 3 | PD参数：各时间点外周血CD19或CD22阳性B细胞绝对计数或百分比及IL-6、CRP、IL-15细胞因子检测值 | 2年（最后1例受试者回输后继续随访至15年） | 有效性指标 | | 4 | 回输后3个月客观缓解率（ORR） | 3个月 | 有效性指标 | | 5 | 回输后的缓解持续时间（DOR）：是指从细胞回输后第一次评估CR或CRi开始到第一次评估为疾病进展或任何原因死亡的时间 | 2年（最后1例受试者回输后继续随访至15年） | 有效性指标 | | 6 | 回输后的无进展生存期（PFS）：指从细胞回输后到第一次评估为肿瘤进展或复发或任何原因死亡的时间； | 2年（最后1例受试者回输后继续随访至15年） | 有效性指标 | | 7 | 回输后的总生存期（OS）：从细胞回输后至因任何原因引起死亡的时间； | 2年（最后1例受试者回输后继续随访至15年） | 有效性指标 | | 8 | 免疫原性：人抗鼠抗体HAMA。 | 2年（最后1例受试者回输后继续随访至15年） | 安全性指标 |
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