帕博利珠单抗注射液的优势：博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
该适应症在中国是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。
临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20201929 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 帕博利珠单抗注射液 曾用名:MK-3475注射液,Pembrolizumab注射液 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 帕博利珠单抗联合以铂类为基础的同步放化疗后序贯帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利治疗适用于不可切除、局部晚期、III期的非小细胞肺癌患者 |
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| 试验专业题目 | 帕博利珠单抗联合同步放化疗序贯帕博利珠单抗联合奥拉帕利用于治疗III期NSCLC的III期研究 |
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| 试验通俗题目 | 帕博利珠单抗联合同步放化疗在III期NSCLC的III期研究 |
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| 试验方案编号 | MK- 7339-012-00 | 方案最新版本号 | MK-7339-012-03 |
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| 版本日期: | 2020-10-01 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
由BICR根据RECIST 1.1评估，比较帕博利珠单抗联合同步放化疗后序贯帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利治疗与同步放化疗后序贯度伐利尤单抗治疗在PFS方面的差异。 比较帕博利珠单抗联合同步放化疗后序贯帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利治疗与同步放化疗后序贯度伐利尤单抗治疗在OS方面的差异。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 120岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 患有病理学（组织学或细胞学）确诊的NSCLC。 | | 2 | 患有根据美国癌症联合委员会第8版诊断的IIIA、IIIB或IIIC期NSCLC。 | | 3 | 经多学科肿瘤委员会或治疗医师与胸外科医师会诊确定并记录，患有不能接受根治性手术的III期NSCLC。 | | 4 | 在全身氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET或FDG-PET/CT以及胸部、腹部、骨盆和脑部的有诊断质量的CT或MRI扫描中，没有转移疾病的证据显示为IV期NSCLC。 | | 5 | 患有根据RECIST 1.1定义的可测量疾病，至少有一个病灶适合作为靶病灶（由当地研究中心研究者/影像学审查确定）。 | | 6 | 既往未接受过针对III期NSCLC的治疗（化疗、靶向治疗或放疗）。 | | 7 | 提供了肿瘤组织样本（组织活检[粗针穿刺活检、切取活检或切除活检]）。FFPE的组织块优于切片。新获得的肿瘤样本高度优于存档组织，并且应该在筛选时胸部影像学检查之前获得。 | | 8 | 在研究干预首次给药前7天内评估的ECOG体能状态为0或1分。 | | 9 | 预期寿命至少为6个月。 | | 10 | 具有足够的PFT，定义为FEV1> 50%的预测正常呼气量和肺一氧化碳弥散量（DLCO）> 40%的预测正常值。对于没有DLCO测量值的受试者，如果在室内空气中测得的脉搏血氧饱和度（O2饱和度）≥90%，则将被视为有足够的氧气传输。 | | 11 | 具有足够的器官功能，所有筛选期实验室检查都应在研究干预开始前10天内完成。 | | 12 | 在签署知情同意书时至少年满18岁的受试者。 | | 13 | 根据本研究方案附录4的详细规定，男性受试者必须同意在治疗期间和研究干预末次给药后至少180天内采取避孕措施。 | | 14 | 女性受试者如果未妊娠（附录4），不在哺乳期，并且至少符合以下一种情况，则可以参加研究： a. 非附录4中定义的育龄女性（WOCBP）。OR b. 同意在治疗期间及最后一次研究干预给药后至少180天内按照附录4的避孕指南采取避孕措施的WOCBP。 | | 15 | 受试者（或其法定代表，如适用）提供参加研究的书面知情同意。受试者可能还需要提供用于未来生物医学研究的知情同意。但是受试者可以仅参加主体试验，而不参加未来生物医学研究。 |
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| 排除标准 | | 1 | 患有小细胞肺癌或存在小细胞成分的混合肿瘤。注意：患有鳞状NSCLC的受试者没有资格接受含培美曲塞化疗。 | | 2 | 患有MDS/ AML或具有提示这些疾病的特征 | | 3 | 在过去3个月内有体重下降＞10%（自基线）的记录。 | | 4 | 已有放疗计划，该计划中全肺（全肺V20-GTV）接受照射剂量总共>20 Gy的体积（V20）可能超过肺体积的34%。 | | 5 | 接受过既往胸部放疗，包括食管、纵隔或乳腺癌放疗。 | | 6 | 既往接受过抗PD-1、抗-PD-L1或抗PD-L2药物的治疗或针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4、OX-40、CD137）的治疗。 | | 7 | 既往接受过奥拉帕利或任何其他PARP抑制剂治疗 | | 8 | 在研究药物首次给药前4周内接受了大手术（血管通路置入以外）。 | | 9 | 预计在研究期间需要采取任何其他形式的抗肿瘤治疗。 | | 10 | 在试验用药物首次研究干预前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。允许使用灭活疫苗。 | | 11 | 在研究干预首次给药前28天内接受了集落刺激因子（如粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或重组红细胞生成素）。 | | 12 | 目前正在接受在研究期间不能停药的CYP3A4的强效诱导剂（苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷汀、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效诱导剂（如波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。开始奥拉帕利治疗前，戊巴比妥需要5周的洗脱期，其他药物需要3周的洗脱期。 | | 13 | 目前正在接受在研究期间不能停药的细胞色素P450（CYP）3A4的强效抑制剂（如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、用利托那韦或科比司他加强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、博赛泼维、特拉匹韦）或中效抑制剂（如环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。开始奥拉帕利前所需的洗脱期为2周。 | | 14 | 在培美曲塞给药前至少2天内（长效药物（例如吡罗昔康）为5天）、给药期间以及给药后至少2天内，无法暂停阿司匹林或其他NSAID，除每天阿司匹林的剂量小于等于1.3g 以外。 | | 15 | 无法/不愿服用叶酸、维生素B12和地塞米松。 | | 16 | 当前正在参与或既往参与过研究性药物的研究，或者在研究干预首次给药前4周内使用过研究性器械。 | | 17 | 经研究者判断，存在不受控制的、潜在可逆的心脏疾病（例如，不稳定缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 > 500 ms、电解质紊乱等），或受试者患有先天性长QT综合征。 | | 18 | 具有免疫缺陷诊断或在研究药物首次给药前7天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日服用超过10mg泼尼松或等效物）或任何形式的免疫抑制治疗。 | | 19 | 在过去5年内已知有其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤。 | | 20 | 对研究干预和/或其任何辅料重度过敏者（≥3级）。 | | 21 | 过去2年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身性治疗，允许使用。 | | 22 | 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎/间质性肺病的病史，或者目前患有非感染性肺炎/间质性肺病。NSCLC的淋巴管扩散不是排除标准。 | | 23 | 具有需要全身性治疗的活动性感染。 | | 24 | 已知具有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。除非当地卫生当局强制要求，否则无需进行HIV检测。 | | 25 | 已知有乙型肝炎（定义为HBsAg反应性）或活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到HCV RNA [定性]）感染的病史。 | | 26 | 患有活动性结核病（TB；结核分枝杆菌）并正在接受治疗（除非当地卫生当局强制要求，否则不需要TB检测；允许入组既往接受治疗的受试者）。 | | 27 | 存在可能干扰研究结果、妨碍受试者全程参与研究、或导致研究者认为参加研究不符合受试者最大利益的任何疾病、治疗或实验室值异常的历史或当前证据。 | | 28 | 根据治疗研究者的意见，由于严重、不受控的医学疾病或非恶性全身性疾病，被视为不良医疗风险。示例包括但不限于：不受控制的室性心律失常、近期（3个月内）心肌梗死、不受控制的癫痫大发作、不稳定的脊髓压迫或上腔静脉综合征。 | | 29 | 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，且这些疾病会干扰受试者配合研究要求的能力。 | | 30 | 无法吞咽口服药物或患有影响吸收的胃肠道疾病（例如，胃切除术、部分肠梗阻、吸收不良）。 | | 31 | 在计划研究期间（即从筛选访视开始直至研究干预的末次给药后180天内）妊娠或处于哺乳期，或计划妊娠或使人受孕。 | | 32 | 接受过异基因组织/实体器官移植的受试者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:帕博利珠单抗注射液
英文通用名:Pembrolizumab
商品名称:可瑞达 | 剂型:注射剂
规格:100mg/4ml
用法用量:200mg Q3W
用药时程:最长持续时间为12个月（17剂） | | 2 | 中文通用名:奥拉帕利片
英文通用名:Olaparib
商品名称:利普卓 | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 | | 3 | 中文通用名:奥拉帕利片
英文通用名:Olaparib
商品名称:利普卓 | 剂型:片剂
规格:150mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 | | 4 | 中文通用名:帕博利珠单抗注射液
英文通用名:Pembrolizumab
商品名称:可瑞达 | 剂型:注射剂
规格:100mg/4ml
用法用量:200mg Q3W
用药时程:最长持续时间为12个月（17剂） | | 5 | 中文通用名:奥拉帕利片
英文通用名:Olaparib
商品名称:利普卓 | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 | | 6 | 中文通用名:奥拉帕利片
英文通用名:Olaparib
商品名称:利普卓 | 剂型:片剂
规格:150mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:奥拉帕利安慰剂
英文通用名:Olaparib Placebo
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 | | 2 | 中文通用名:奥拉帕利安慰剂
英文通用名:Olaparib Placebo
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:150mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 | | 3 | 中文通用名:度伐利尤单抗注射液
英文通用名:Durvalumab Injection
商品名称:英飞凡 | 剂型:注射剂
规格:10mg
用法用量:10 mg/kg Q2W
用药时程:最长持续1年 | | 4 | 中文通用名:奥拉帕利安慰剂
英文通用名:Olaparib Placebo
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 | | 5 | 中文通用名:奥拉帕利安慰剂
英文通用名:Olaparib Placebo
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:150mg
用法用量:300mg BID
用药时程:最长持续时间为12个月 | | 6 | 中文通用名:度伐利尤单抗注射液
英文通用名:Durvalumab Injection
商品名称:英飞凡 | 剂型:注射剂
规格:10mg
用法用量:10 mg/kg Q2W
用药时程:最长持续1年 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | BICR根据RECIST 1.1评估的PFS | 将在B组和C组中有351起PFS事件时进行（首名患者随机分组后48个月） | 有效性指标 | | 2 | OS | 将在B组和C组中有324起OS事件时进行（首名患者随机分组后72个月） | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 由BICR根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。 | 数据库锁定 | 有效性指标 | | 2 | 由BICR根据RECIST 1.2评估的缓解持续时间（DOR）。 | 数据库锁定 | 有效性指标 | | 3 | EORTC、QLQ C30和QLQ LC13较基线（第1周期）的改变和TTD | 数据库锁定 | 安全性指标 | | 4 | 安全性和耐受性 | 数据库锁定 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 | 王绿化 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 2 | 中国医学科学院北京协和医院 | 张力 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 3 | 四川大学华西医院 | 田攀文 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 4 | 上海市肺科医院 | 许亚萍 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 5 | 天津市肿瘤医院 | 赵路军 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 6 | 河南省肿瘤医院 | 葛红 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 7 | 南昌大学第二附属医院 | 刘安文 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 8 | 上海市胸科医院 | 傅小龙 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 9 | 北京肿瘤医院 | 石安辉 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 10 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 毕楠 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 11 | 北京大学深圳医院 | 王树滨 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 12 | 湖北省肿瘤医院 | 韩光 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 13 | 厦门大学附属第一医院 | 林勤 | 中国 | 福建省 | 厦门市 |
| 14 | 复旦大学附属中山医院 | 胡洁 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 15 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 伍钢 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 16 | 北京肿瘤医院 | 方健 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 17 | 湖南省肿瘤医院 | 王晖 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 18 | 福建省肿瘤医院 | 李建成 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 19 | 中南大学湘雅二医院 | 胡春宏 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 20 | 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 21 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 严森祥 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 22 | 江苏省肿瘤医院 | 何侠 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 23 | 中国人民解放军陆军特色医学中心（大坪医院） | 李梦侠 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 24 | 湖南省肿瘤医院 | 杨农 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 25 | 中南大学湘雅医院 | 申良方 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院伦理委员会 | 同意 | 2020-04-10 |
| 2 | 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院伦理委员会 | 同意 | 2020-12-08 |
| 3 | 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院伦理委员会 | 同意 | 2021-03-09 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 135 ； 国际: 870 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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