临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20220774 |
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| 药物名称 | 重组抗HER2结构域Ⅱ和结构域Ⅳ双特异性抗体注射液 曾用名:KM257,KM257双特异性抗体注射液 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | HER2阳性或表达的晚期实体瘤 |
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| 试验专业题目 | 评价KM257在HER2阳性或表达的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的单臂、开放、多中心的I期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | KM257 I期临床研究 |
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| 试验方案编号 | KM257-1001 | 方案最新版本号 | V2.0 |
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| 版本日期: | 2022-01-21 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
Ia期 主要目的： 1. 评价KM257在HER2阳性或表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。 2. 确定KM257的最大耐受剂量（MTD）（如有），以及II期临床推荐剂量（RP2D）。 次要目的： 1. 确定KM257在HER2阳性或表达的晚期实体瘤患者中的药代动力学特征。 2. 评价KM257在HER2阳性或表达的晚期实体瘤患者中的有效性。 3. 评价KM257在HER2阳性或表达的晚期实体瘤患者中的免疫原性。 探索性目的： 1. 探索HER2阳性或表达的晚期实体瘤患者中细胞因子血液浓度水平。 Ib期 主要目的： 1. 评价KM257单药或联合治疗在HER2表达或扩增的特定类型肿瘤受试者中的有效性。 次要目的： 1. 评价KM257单药或联合治疗在HER2表达或扩增的特定类型肿瘤受试者中的安全性和耐受性。 2. 评价KM257单药或联合治疗在HER2表达或扩增的特定类型肿瘤受试者中的药代动力学特征。 3. 评价KM257单药或联合治疗在HER2表达或扩增的特定类型肿瘤受试者中的免疫原性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 自愿签署知情同意书。 | | 2 | 签署知情同意书当天已年满18周岁且小于75周岁的男性或女性。 | | 3 | 受试者需患有经组织学或细胞学确认的晚期实体瘤。 | | 4 | HER2阳性或表达（以最近一次组织样本检查报告为准），符合以下相应阶段要求 Ia期：HER2阳性或表达，包括IHC(3+)、IHC(2+)或IHC(+)； Ib期第一组、第三组、第四组、第六组和第七组：HER2阳性，包括IHC(3+)；IHC(2+)进一步检测ISH阳性； Ib期第二组和第五组：HER2表达或扩增：IHC(3+)、IHC(2+)、IHC(+)或（FISH/CISH）HER2/CEP17≥2.0； 并符合以下相应阶段各组具体要求： Ia期和Ib期第一组：晚期复发或转移性实体瘤的患者，可参考（但不限于）Ib期特定类型的肿瘤，患者自上次抗肿瘤治疗以来出现疾病进展，无可用的标准治疗、不耐受或拒绝标准治疗。 Ib期第二组至第七组：患有下列特定类型肿瘤的受试者 1) 第二组：HER2表达或扩增的RAS和BRAF野生型，患有不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌，且既往接受过至少一线标准治疗过程中或治疗后疾病进展（可接受的组织样本检测报告需在一线治疗方案治疗疾病进展后重新检测，如无法提供，需提供组织样本进行中心实验室复核）。 2) 第三组：患有晚期复发或转移性乳腺癌，且经过曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案治疗后疾病进展（可接受的组织样本检测报告需在一线治疗方案治疗疾病进展后重新检测，如无法提供，需提供组织样本进行中心实验室复核）。 3) 第四组：患有无法切除的局部晚期、复发或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，且经过至少一种含/或不含曲妥珠单抗的一线治疗方案治疗后疾病进展（可接受的组织样本检测报告需在一线治疗方案治疗疾病进展后重新检测，如无法提供，需提供组织样本进行中心实验室复核）。 4) 第五组：患有HER2表达或扩增的晚期胆道癌（肝内或肝外胆管癌或胆囊癌），且既往未接受针对晚期胆道癌的系统性治疗。 5) 第六组：患有局部晚期、复发或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源），无法手术切除根治或手术治疗后复发，且既往未接受过针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的系统性治疗。 6) 第七组：患有晚期复发或转移性子宫内膜癌，不适合手术或者放疗，且既往未接受针对复发或转移性子宫内膜癌的系统性治疗。 以上第五组至第七组允许辅助或新辅助治疗在确诊晚期和/或不可切除疾病前至少6个月完成。 | | 5 | ECOG体能状态评分为0或1（附件1）。 | | 6 | 病灶要求：Ia期允许受试者有可评估但不可测量的病灶；Ib期受试者必须至少有一个可测量的病灶【实体瘤可测量病灶的定义参照RECIST v1.1】。 | | 7 | 预期生存期≥12周。 | | 8 | 受试者必须达到以下实验室检查值以保证器官与造血功能充分（在试验药物给药前2周内未接受输血，促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等造血生长因子治疗，及保肝治疗）： 系统 实验室检查值 血液系统 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5×109/L 血小板 ≥ 100×109/L 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 肾脏 血清肌酐 ≤ 1.5 倍正常范围上限（ULN）且肌酐清除率≥ 60 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，参见附件2）。 肝脏 总胆红素 ≤ 1.5 倍ULN AST （SGOT）和ALT （SGPT） Ia期：≤ 2.5 倍ULN Ib期：≤ 2.5 倍ULN，或≤5倍ULN（对于有肝转移的受试者） 凝血 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT） ≤ 1.5 倍ULN 活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 倍ULN | | 9 | 具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署同意书开始，直至试验药物末次给药后6个月的期间内，采用有效的避孕措施。育龄期女性在首次试验药物给药前3天内的妊娠检测必须为阴性。 |
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| 排除标准 | | 1 | 已知的患有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤（包括脑膜肿瘤）、有症状的或未经治疗的CNS转移（包括脑膜转移）的受试者。对于已经完全切除的和（或）放疗后保持稳定或出现改善的CNS转移，如在筛选前至少4周内的影像学检查显示疾病稳定、无脑水肿表现，且无需使用糖皮质激素和抗惊厥药物，则不在排除标准之列。 | | 2 | 在Ib期排除在试验药物首次给药前2年内患有其他恶性肿瘤的受试者，但患有基底细胞癌、原位乳腺癌、原位宫颈癌并经过根治性治疗的未复发转移受试者除外。 | | 3 | 在试验药物首次给药前2周内接受过化疗、靶向治疗、以抗肿瘤为目的的中草药或中成药治疗或其他抗癌系统治疗的受试者。 | | 4 | 在试验药物首次给药前4周内接受过重大手术（由研究者判定）或根治性放射治疗的受试者；或在试验药物首次给药前2周内接受过姑息性放射治疗的受试者；或在试验药物首次给药前8周内接受过以治疗为目的的放射性药剂（锶、钐等）的受试者。 | | 5 | 在试验药物首次给药前4周内接受过其它临床试验用药品或治疗的受试者。 | | 6 | 患有间质性肺病或非感染性肺炎及有相关病史的受试者。 | | 7 | 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史的受试者。 | | 8 | 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性，且HBV-DNA＞1000IU/ml）或丙型肝炎病毒感染（抗-HCV阳性且HCV-RNA阳性）。 | | 9 | 在试验药物首次给药前2周内患有需要系统性治疗的活动性感染。 | | 10 | 在试验药物首次给药前4周内存在不能控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液（注意：受试者存在仅可通过影像学检查发现的少量积液不在排除标准之列）。 | | 11 | 接受过器官移植的受试者。 | | 12 | 任何未消退的、既往抗肿瘤治疗导致的CTCAE v5.0分级≥ 2级的毒性（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外，入选标准有特殊规定的除外）。 | | 13 | 对抗体药物有严重的过敏反应病史或有严重的过敏性哮喘史（CTCAE v5.0分级≥3级）的受试者。 | | 14 | 已知有酗酒或药物滥用史的受试者。 | | 15 | 有重大心血管疾病（如充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、心房纤颤、严重的心律失常等）的受试者：在试验药物首次给药前6个月内，发生过急性心肌缺血、不稳定型心绞痛的受试者；充血性心力衰竭（纽约心脏病协会NYHA分级≥ 2级）的受试者；左室射血分数（LVEF）<50%；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史的受试者；用Fridericia公式计算的心率校正后的QTcF间期> 450msec（男性）和> 470msec（女性）。 | | 16 | 在试验药物首次给药前6个月内出现脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作或脑卒中病史。 | | 17 | 已知患有可能影响试验依从性的精神疾病的受试者。 | | 18 | 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。 | | 19 | Ib期适应症扩展第二组：KRAS/NRAS基因第2、3、4号外显子以及BRAF基因的V600E中已知有激活突变的受试者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:重组抗HER2结构域Ⅱ和结构域Ⅳ双特异性抗体注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100mg/5mL/支
用法用量:剂量爬坡阶段剂量水平：3mg/kg，静脉输注。
用药时程:每周一次，21天为一个治疗周期。持续治疗直至受试者疾病进展或出现不可耐受的毒性等。 | | 2 | 中文通用名:重组抗HER2结构域Ⅱ和结构域Ⅳ双特异性抗体注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100mg/5mL/支
用法用量:剂量爬坡阶段剂量水平：6mg/kg，静脉输注。
用药时程:每周一次，21天为一个治疗周期。持续治疗直至受试者疾病进展或出现不可耐受的毒性等。 | | 3 | 中文通用名:重组抗HER2结构域Ⅱ和结构域Ⅳ双特异性抗体注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100mg/5mL/支
用法用量:剂量爬坡阶段剂量水平：12mg/kg，静脉输注。
用药时程:每周一次，21天为一个治疗周期。持续治疗直至受试者疾病进展或出现不可耐受的毒性等。 | | 4 | 中文通用名:重组抗HER2结构域Ⅱ和结构域Ⅳ双特异性抗体注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100mg/5mL/支
用法用量:剂量扩展阶段剂量水平为RP2D剂量，静脉输注。
用药时程:每周一次，21天为一个治疗周期。持续治疗直至受试者疾病进展或出现不可耐受的毒性等。 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:NA
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:NA
规格:NA
用法用量:NA
用药时程:NA |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | Ia：生命体征、体格检查、心电图、实验室检查和根据NCI-CTCAE v5.0评价的不良事件（AE）。 | 试验全过程 | 安全性指标 | | 2 | Ia：MTD（如有）和RP2D：将基于安全性、药代动力学、初步有效性和其他可用的数据确定KM257的MTD（如有）和RP2D。 | MTD:用药后21天。 RP2D：爬坡阶段全程。 | 有效性指标+安全性指标 | | 3 | Ib：客观缓解率（ORR）：研究者将根据RECIST v1.1评估ORR。 | 试验全过程 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | Ia：药代动力学：包括但不限于AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vz等药代动力学参数。 | 30周 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | Ia：有效性：研究者将根据RECIST v1.1评估ORR：CR+PR、DCR：CR + PR + SD、PFS、DoR、以及OS。 | 30周 | 有效性指标 | | 3 | Ia：免疫原性：对抗KM257抗体（ADA）阳性受试者数量和百分比进行统计分析，必要时进行中和抗体（NAb）分析。 | 30周 | 有效性指标+安全性指标 | | 4 | Ib：PFS、DCR、DoR和OS。 | 3年 | 有效性指标 | | 5 | Ib：安全性：体格检查、生命体征、心电图、超声心动图、实验室检查和根据NCI-CTCAE v5.0评价的AE。 | 3年 | 安全性指标 | | 6 | Ib：药代动力学：包括但不限于AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vz等药代动力学参数。 | 3年 | 有效性指标+安全性指标 | | 7 | Ib：免疫原性：对抗KM257抗体（ADA）阳性受试者数量和百分比进行描述性统计分析，必要时进行中和抗体（NAb）分析。 | 3年 | 有效性指标+安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 北京肿瘤医院 | 沈琳 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 吉林市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 修改后同意 | 2022-01-17 |
| 2 | 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-02-16 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 232 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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