临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20220752 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | BYS10片 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 成人晚期实体瘤 |
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| 试验专业题目 | 评价BYS10片治疗RET基因融合或突变的晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学特征及有效性的开放、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | BYS10 片治疗 RET 基因融合或突变的晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究 |
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| 试验方案编号 | BYS10-001 | 方案最新版本号 | 1.0 |
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| 版本日期: | 2022-02-18 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
I期：主要目的：评价 BYS10 片在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性；确定 BYS10 片的最大耐受剂量和后续推荐剂量。次要目的：描述 BYS10 片的药代动力学（PK）特征，分析药物暴露量与安全性的关系；评价 BYS10 片在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤疗效；分析血液和/或肿瘤组织 RET 基因状态，及其与抗肿瘤疗效的关系；检测口服 BYS10 片后药效动力学（PD）指标的变化以及 PK/PD 相关性分析。II 期：主要目的：评价 BYS10 片在 RET 基因融合或突变的晚期非小细胞肺癌、甲状腺癌、甲状腺髓样癌及其它晚期实体瘤患者的客观缓解率；进一步评价 BYS10 片的安全性和耐受性。次要目的：其他抗肿瘤疗效指标的评价：包括 DOR、DCR、TTR、PFS、CBR 和 OS；分析血液和/或肿瘤组织RET 基因状态，及其与抗肿瘤疗效的关系；描述 BYS10 片在 RET 基因融合或突变晚期实体瘤患者中的 PK 特征，分析药物暴露量与安全性和抗肿瘤疗效的关系；检测口服 BYS10 片后 PD 指标的变化以及 PK/PD 相关性分析；评价 BYS10 片对 NSCLC 脑转移患者的疗效。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:Ⅰ/Ⅱ期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 自愿参加临床试验，并签署知情同意书 | | 2 | 年龄18周岁以上（含），75岁以下（含） | | 3 | (1) 经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期/转移性实体瘤患者。 I期：晚期实体瘤患者，无标准有效治疗方案，经标准治疗方案无效，或不耐受标准治疗方案的患者。II期：所有受试者必须是经肿瘤组织学基因检验（中心实验室）为RET融合或突变（不包括同义、移码和无义突变）局部晚期/转移性实体瘤，包括以下4个队列：队列1：接受过铂类化疗的RET基因融合非小细胞肺癌（NSCLC）。队列2：接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂（凡德他尼和/或卡博替尼、安罗替尼、索拉非尼、索凡替尼、乐伐替尼）治疗的RET基因突变甲状腺髓样癌（MTC）。队列3：接受过一线标准治疗治疗（适合放射碘治疗者须为放射碘难治）的RET基因融合甲状腺癌（TC）。队列4：接受过一线标准治疗治疗（除非无标准治疗或研究者认为不适合标准治疗）的其他具有RET基因异常的晚期实体瘤。 | | 4 | 既往接受过有RET抑制活性的多激酶抑制剂（MKI）的患者可以入组，具体药物定义可由主要研究者与申办者共同商议确定。 | | 5 | 根据RECIST 1.1标准或神经系统肿瘤反应评价（RANO）标准（针对颅内原发肿瘤）， 筛选期至少有一个可测量病灶。 | | 6 | ECOG评分0~1。 | | 7 | 预期生存时间≥3个月。 | | 8 | 主要器官功能基本正常，筛选期实验室检查值符合下列标准： 中性粒细胞绝对计数>1.5×10^9/L；血小板>75×10^9/L；血红蛋白>90g/L 或>5.6mmol/L，要求过去 1 周内没有输注浓缩红细胞 (pRBC)，可允许稳定剂量的促红细胞生成素(≥3 个月)治疗；肌酐清除率(Cockcroft-Gault 公式)≥30mL/min；总胆红素(血清)<1.5×ULN 除 非 已 知 有 Gilbert 综合症 或 ≥1.5×ULN ，但 Child-Pugh 评分≤7 分(仅适用于肝脏肿瘤患者)；AST 及 ALT<2.5×ULN 或≤5×ULN(对于肝脏肿瘤患者)；国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间 (PT)<1.5×ULN，除非受试者接受抗凝治疗。 | | 9 | 同意提供存档肿瘤组织样本，或可进行肿瘤组织活检（仅I期：如果新鲜组织和归档的组织均无法获得，则可在与申办方协商同意后入组患者）。 | | 10 | 筛选期育龄女性血妊娠检查阴性。 | | 11 | 受试者同意自签署知情同意书至最后末次给药后6个月内使用可靠的避孕方法。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物。 |
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| 排除标准 | | 1 | 接受过以下抗肿瘤治疗：首次给药前14天或5个药物半衰期内（时间短者为准）接受过全身抗肿瘤治疗（免疫治疗或其他抗体药物治疗除外）和任何形式的放射治疗。首次给药前28天内进行过免疫治疗或其他抗体药物治疗（首次给药前免疫相关毒性必须降至<2级）。 | | 2 | 首次给药前14天内接受过中性粒细胞因子支持治疗。 | | 3 | 患者在首剂量前14天或5个药物半衰期内（时间短者为准）使用过CYP3A或CYP2C8强抑制剂或强诱导剂。 | | 4 | 首次给药前4周内接受过除诊断、活检、引流术外的其他治疗性手术（包括局部治疗如TACE），或预期将在研究期间接受重大手术的患者。对于给药前4周内进行过引流术（如胸腔、胆道等）和/或放置引流管的受试者，要求相关症状/体征已基本缓解，无需预防性/治疗性使用抗生素。研究期间允许患者进行非靶病灶的姑息性手术治疗。 | | 5 | 存在已知除RET外的主要驱动基因改变（如NSCLC的EGFR，ALK，ROS1或BRAF基因改变；肠癌的KRAS，NRAS或BRAF基因改变）。 | | 6 | 需要治疗的心律失常（包括房颤、室上性心动过速、室性心动过速或室颤），或有症状需药物治疗的冠心病患者；半年内发生心肌梗塞者；充血性心力衰竭者。 | | 7 | 筛选期Fridericia校正QT值（QTcF间期）>470msec，或正在接受已知的会延长QT/QTc间期的药物治疗，或存在可能延长QTc间期的其他因素。 | | 8 | 存在原发性、转移性中枢神经系统肿瘤，以下情况除外：使用稳定剂量类固醇[≤4mg/天地塞米松或同等剂量其他激素）维持或减量2周以上无症状者，或不需要类固醇治疗者。 | | 9 | 患有吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病，且处于急性发作期（比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他吸收不良情况。 | | 10 | 有需要治疗的间质性肺病病史、放射性肺炎病史或临床活动性间质性肺病者（I期研究已知的肺间质疾病、肺间质纤维化或既往有酪氨酸激酶抑制剂导致的肺炎病史）。 | | 11 | 既往有严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者。 | | 12 | 首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1级。脱发、色素沉着（任何级别）、外周感觉神经病变（≤2级）的患者可以入组。 | | 13 | 首次给药前4周内作为受试者参加其它临床试验（筛选失败除外）。 | | 14 | HIV感染、梅毒感染、HCV感染、活动性HBV感染（HBsAg阳性、或者HBsAg阴性但HBcAb阳性，且HBV DNA>1.0×ULN）。 | | 15 | 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:BYS10片
英文通用名:BYS10 Tablets
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:25mg、100mg
用法用量:Ⅰ期剂量组：25mg，空腹口服，一日一次，每次25mg。II期：剂量待定。
用药时程:I期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。II期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。 | | 2 | 中文通用名:BYS10片
英文通用名:BYS10 Tablets
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:25mg、100mg
用法用量:Ⅰ期剂量组：50mg，空腹口服，一日二次，每次25mg。II期：剂量待定。
用药时程:I期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。II期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。 | | 3 | 中文通用名:BYS10片
英文通用名:BYS10 Tablets
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:25mg、100mg
用法用量:Ⅰ期剂量组：100mg，空腹口服，一日二次，每次50mg。II期：剂量待定。
用药时程:I期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。II期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:BYS10片
英文通用名:BYS10 Tablets
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:25mg、100mg
用法用量:Ⅰ期剂量组：200mg，空腹口服，一日二次，每次100mg。II期：剂量待定。
用药时程:I期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。II期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。 | | 2 | 中文通用名:BYS10片
英文通用名:BYS10 Tablets
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:25mg、100mg
用法用量:Ⅰ期剂量组：400mg，空腹口服，一日二次，每次200mg。II期：剂量待定。
用药时程:I期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。II期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。 | | 3 | 中文通用名:BYS10片
英文通用名:BYS10 Tablets
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:25mg、100mg
用法用量:Ⅰ期剂量组：600mg，空腹口服，一日二次，每次300mg。II期：剂量待定。
用药时程:I期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。II期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | I期： 不良事件和严重不良事件：包括发生次数、类型、严重程度、持续时间、相关性、与剂量和疗程的关系等。各个剂量组剂量限制性毒性（DLT）发生率、确定的最大耐受剂量或最大爬坡剂量、确定的后续推荐剂量。 | 最长不超过24个月 | 安全性指标 | | 2 | II期：ORR；AE 和SAE 的发生情况：包括发生次数、类型、严重程度、持续时间、与药物的相关性、与剂量和疗程的关系等；因药物毒性进行剂量调整或停药患者的比例。 | 最长不超过24个月 | 有效性指标+安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | I期和II期：单次给药PK 参数，包括Cmax、Tmax、Kel、t1/2、AUC0-t等；多次给药PK 参数，包括Css_max、Css_min、Css_avg等；尿液和粪便原药和代谢产物进行鉴定。 | 单次给药；多次给药第1周期第1天、第8天、第15天、第2周期第1天、第3周期第1天、第4周期第1天以及终止治疗访视时进行样本采集。 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | I期：客观缓解率ORR、缓解持续时间DOR、疾病控制率DCR、治疗响应时间TTR、无进展生存期PFS、临床获益率CBR、总生存期OS。II期：DOR、DCR、TTR、PFS、CBR、OS。 | 最长不超过24个月 | 有效性指标 | | 3 | I期和II期：RET 基因状态、瘤种类型、和/或既往治疗情况，及其与抗肿瘤疗效的关系。 | 最长不超过24个月 | 有效性指标+安全性指标 | | 4 | I期：PD指标：监测MTC患者血液生物标志物的变化，监测所有患者肿瘤组织生物标志物的变化。II期：PD指标：监测MTC患者血液生物标志物的变化。 | 最长不超过24个月 | 有效性指标+安全性指标 | | 5 | II期：脑内有可测量病灶的NSCLC患者颅内反应率和颅内进展时间。 | 最长不超过24个月 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 赫捷 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 北京大学首钢医院 | 顾晋 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 3 | 北京医院 | 李琳 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2021-12-20 |
| 2 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2022-03-11 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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